《再见，绝望先生》的剧情围绕着一个被戏称为“绝望先生”的教师——糸色望和他所带的2年へ组班级展开。这个班级由32名曾经留级的学生组成，他们被视作“绝望的学生们”。糸色望，一个超级消极的青年男子，因名字前两个字合起来是“绝望”而被学生如此称呼。他常挂嘴边的口头禅是“绝望了！对xx的世界绝望了”。

在樱花盛开的春天，前往学校的少女风浦可符香，偶遇了正在樱花树上吊的糸色望，并以她独有的超乐观态度提出“上吊的人只是想增高”的荒诞解释，并以“桃色部长”的花名称呼他。而这位看似荒诞的教师，其实也有他独特的育人方式，尽管他时常让学生们感到绝望，却也试图以讽刺和挖苦的方式唤醒他们对现实的认知。

在这个班级里，每个学生都有自己的问题和困扰，从家里蹲到恋爱狂，从被怀疑虐待女儿的父亲到双重人格的留学生，他们都在糸色望和风浦可符香的引导下，经历了一系列的爆笑而又引人深思的校园生活。