《美第奇家族：翡冷翠名门第一季》的剧情发生在15世纪早期的意大利佛罗伦萨，这是一个思想热潮与艺术碰撞的地方。故事围绕美第奇家族的掌舵人科西莫·德·美第奇展开。乔凡尼，科西莫的父亲，在一次吃了葡萄园的葡萄后中毒身亡，科西莫在得知这一消息后，选择不告诉家族中的其他人，而是自己默默调查父亲的死因。

在调查过程中，科西莫回忆起自己曾怀揣艺术家梦想，帮助父亲贷款支持巴尔瑟斯成为新一任罗马教皇，从而接管了教廷财政的相关事务。他也曾邂逅洗衣妇比安卡，但这段感情被父亲乔凡尼拆散。之后，科西莫与父亲合伙人的侄女孔泰西纳结婚，并育有一子皮耶罗。

科西莫怀疑父亲的死与敌对家族有关，特别是里纳尔多。在被陷害以叛国罪被囚禁并中毒后，他在兄弟和妻子的努力下，死刑被改判为流放。流放期间，科西莫在罗马为回到佛罗伦萨做出了诸多努力，最终成功返回，继续为佛罗伦萨的繁荣做出贡献，并被人们尊称为佛罗伦萨的“国父”。